新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2020年版）第一部分基本原则指出关键性两点原则：

1.只有经组织或细胞学病理确诊、或特殊分子病理诊断成立的恶性肿瘤，才有指征使用抗肿瘤药物。

2.对于有明确靶点的药物，须遵循靶点检测后方可使用的原则。检测所用的仪器设备、诊断试剂和检测方法应当经过国家药品监督管理部门批准，特别是经过伴随诊断验证的方法。

在第二部分各系统肿瘤的药物临床应用指导原则呼吸系统肿瘤中要求：

1.吉非替尼 Gefitinib、厄洛替尼 Erlotinib、埃克替尼Icotinib、阿法替尼Afatinib用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变；

2.达可替尼 Dacomitinib、奥希替尼Osimertinib用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变阳性；

3.克唑替尼 Crizotinib用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的ROS1或ALK检测方法检测到的ROS1阳性或者ALK阳性；

4.阿来替尼 Alectinib用药前必须获得经国家药品监督管理局批准的检测方法证实的ALK阳性结果；

5.塞瑞替尼 Ceritinib用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的间变性淋巴瘤激酶检测方法检测到的ALK阳性，基于一项发表于JCO的Ⅱ期临床研究，在经化疗治疗后的ROS1重排的NSCLC患者可选择塞瑞替尼进行治疗；

6.阿美替尼 Almonertinib用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的检测方法检测到EGFR-T790M突变，肿瘤组织和血液均可用于EGFR突变检测，组织检测优先；

7.使用安罗替尼Anlotinib前无需进行基因检测，但对于存在EGFR基因突变或ALK融合阳性的患者，在开始安罗替尼治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发；

8.纳武利尤单抗 Nivolumab适用于既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的二线治疗，需排除EGFR基因突变和ALK融合的患者；

9.帕博利珠单抗Pembrolizumab适用于由国家药品监督管理局批准的检测评估为PD-L1肿瘤比例分数（TPS）≥1%的EGFR基因突变阴性和ALK阴性的局部晚期或转移性NSCLC一线单药治疗；

10.卡瑞利珠单抗Camrelizumab用药前必须明确诊断为EGFR突变阴性和ALK阴性的非鳞NSCLC。

目前，NMPA批准了4个技术平台的ALK基因检测伴随诊断试剂，包括ALKVentana-D5F3 IHC、FISH、RT-PCR、NGS检测平台。专家组强烈推荐这4种方法均可用于ALK基因融合检测。

FISH方法学是检测NSCLCALK基因融合的“金标准”之一，FISH方法可以检测所有类型的ALK断裂方式（包括已知和未知），防止漏诊；FISH技术对实验室环境、样本要求比其他方法低，大多数实验室均可开展；快速FISH技术检测ALK融合基因试剂盒已获得NMPA三类医疗器械注册证，5小时即可完成组织白片到FISH结果判读全部过程；同时FISH方法也是克唑替尼临床试验的伴随诊断方法。

对于IHC方法学，非VentanaD5F3抗体IHC检测仅用于初筛，目前有4种ALK抗体克隆，包括ALK1、5A4、D5F3以及1A4。由于ALK1灵敏度较低（67%），而1A4的特异度较低（70%），均不推荐应用于临床。在临床实践中，有些低分化癌、伴神经内分泌分化、鳞状细胞癌等会有异质性或者棋盘状的假阳性着色，而黏液挤压细胞胞质，真实阳性信号易被忽视，而被错判为阴性，其次，假阳性着色可出现于：肺泡内巨噬细胞、神经纤维及神经节细胞、呼吸道上皮细胞、坏死组织碎片及细胞外黏液吸附。

对于RT-PCR方法学，由于方法学本身特点，一方面只能检测已知ALK融合类型，存在假阴性风险，对于Ct值在临界值附近判读需谨慎处理。另RT-PCR方法学基于mRNA的PCR扩增，对于实验环境和标本质量要求高，需结合标本质量、肿瘤细胞含量、质控情况等综合分析。

对于NGS方法学，目前检测和生信分析平台较多，NGS方法学具有检测流程复杂、成本较高、影响因素繁多等特点，在DNA水平上开展NGS应注意样本质量和生信分析差异对检测结果偏差的影响，mRNA水平NGS检测需注意存在只能检测已知融合类型，罕见融合类型漏检风险。

附件：新型抗肿瘤药物临床应用指导原则 （2020年版）之呼吸系统肿瘤用药